过渡金属催化的碳-碳偶联反应一直以来是现代有机领域最为重要的合成工具之一, 正因为联芳烃是药物、天然产物和催化剂配体等复杂化合物中的核心结构, 使得芳基的碳-碳偶联反应成为此领域的研究和开发热点, 同时亦是一个极具挑战性的课题[1]. 1981年, 铃木章等[2]采用有机硼试剂与芳基卤代烃进行偶联反应, 成功制备了联苯化合物, 即铃木-宫浦偶联反应(Suzuki- Miyaura cross-coupling, SMC).随后, 在SMC反应的不断开发和利用过程中人们发现, 该反应的条件较温和, 具有较强的底物适用性以及官能团容忍度, 解决了芳香族之间的碳-碳交叉偶联困难及副产物多等突出难题[3], 例如:该反应不仅能用于合成复杂的联苯衍生物及液晶材料等, 而且是合成众多天然产物及药物的关键步骤[4].另一方面, 以水为溶剂进行化学反应不仅具有环境友好、无毒及价格便宜等优势, 而且能提高化学反应的反应速度和选择性, 因此, 以水为溶剂的绿色化学反应也是化学家们关注的焦点[5].由于SMC反应的底物卤代芳烃和硼化试剂(尤其是芳基硼酸)在水中具有良好的稳定性这一优势, 为水介质中进行该反应开辟了可能性.近二十年来, 以水为溶剂的SMC反应研究得到了突飞猛进的发展, 尤其是在2010~2016年期间, Polshettiwar[6]、Navarro[7a]和Ward等[7b]分别对这一领域的进展进行了详细的综述.
就近几年来以水为溶剂的SMC反应进展进行了综述, 主要分为非均相催化和均相催化反应两个部分, 并探讨了不同的催化剂结构对SMC反应产生的影响, 包括以下几点: (1)反应活性及产率; (2)反应条件; (3)底物的普适性; (4)官能团耐受性; (5)催化剂的重复使用能力.
1.
非均相催化SMC反应
非均相催化反应因催化剂用量少、易回收并能再利用以及产品易分离等优势备受科学家青睐[8], 同时也是实现绿色化学反应的重要途径, 尤其是在水中进行非均相催化反应更是有机界广泛关注的焦点[9].
1.1
负载型Pd催化剂
近年来, 使用不同类型的载体固定钯催化剂并在水介质中进行非均相SMC反应的研究已掀起了热潮.由于载体的表面官能团和电子特性等均对钯催化剂的稳定性、催化活性、选择性以及寿命影响很大, 因此, 人们在不断探索新型催化剂的同时, 也在致力于发掘优质而高效的载体.
采用化学键将催化剂固定在载体上, 可使每一金属活性中心均处于反应分子可以触及的载体表面, 提高催化剂活性; 而且“化学键联”不仅避免活性组分流失, 更利于催化剂的回收.
2016年, Gogoi课题组[10]以环保易得的纳米硅胶为载体, 通过“Linker”将2-羟基苯席夫碱的钯(Ⅱ)配合物固定在硅胶上, 制得了一种新型四配位聚合物Pd Schiff base complex (Scheme 1).在50 ℃下, 6.8 mol%该催化剂以高收率(94%~100%)顺利催化溴代芳烃; 虽然低活性氯代芳烃也能实现SMC反应, 但一则需要在混合溶剂中进行(DMF/H2O,
V:V＝1:1), 二则产率明显降低(62%~85%).此外, 该催化剂可重复使用6次, 但产率从98%降到90%, 催化活性略有降低.
图式 1
图式 1.
Pd席夫碱配合物催化SMC反应
Scheme 1.
Pd Schiff base complex catalyzed SMC reactions
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2017年, Rhee等[11]采用同样的方法, 将2-吡啶席夫碱钯(Ⅱ)配合物固定在硅胶上, 再经NaBH4还原得到一种新型二齿配位聚合物APPd(0)@Si (Scheme 2).与Pd席夫碱配合物相比, 该催化剂的用量少(1 mol%), 却能高效催化溴代芳烃的反应(最高产率可达99%), 且官能团耐受性更好.尽管对氯代芳烃没有催化活性, 但其重复使用能力更为优异, 连续使用8次后催化活性从99%仅降到95%.
图式 2
图式 2.
APPd(0)@Si催化SMC反应
Scheme 2.
APPd(0)@Si catalyzed SMC reactions
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介孔碳是近年来迅速发展起来的一种多孔型材料, 由于具有比表面和孔容大以及化学反应惰性等性能, 目前已作为优质载体被广泛用于非均相催化领域.
2018年, 朱大建课题组[12]就以5, 10, 15, 20-苯基卟啉(TPP)的聚合物为载体, 经“一锅法”实现TPP烷基化的同时进行配合反应, 将PdCl2“嵌”入TPP, 成功制备了一种新型的介孔型四配位纳米聚合物Pd/KAPs(DCM-TPP) (Scheme 3).这一独特结构的催化剂(1.29 mol%)在100 ℃下反应表现出高效的SMC反应活性:碘或溴代芳烃的产率都大于96%, 而且4-甲基氯苯的产率也能达到93%.其另一个优点是催化剂重复使用5次后产率仅从99%降到96%, 基本保持了催化活性.
图式 3
图式 3.
Pd/KAPs(DCM-TPP)催化SMC反应
Scheme 3.
Pd/KAPs(DCM-TPP) catalyzed SMC reactions
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Jadhav等[13]以廉价的D-葡萄糖为前体, 经系列处理后形成含有COOH及SO3H活性基团的多环芳烃碳质材料, 并以此为载体与PdCl2进一步络合制得一种新型的介孔型二齿配位聚合物Pd@CC-SO3H-NH2 (Scheme 4).与Pd/KAPs(DCM-TPP)的催化活性接近, 质量分数为10%的该催化剂能顺利活化碘、溴及氯代芳烃, 最高产率可达96%;同样, 该催化剂表现出类似的重复使用率:连续使用5次后产率从96%仅降至94%, 基本维持原有的催化活性.
图式 4
图式 4.
Pd@CC-SO3H-NH2催化SMC反应
Scheme 4.
Pd@CC-SO3H-NH2 catalyzed SMC reactions
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介孔型分子筛SBA-15同样是科学家关注的一类新型载体. 2016年, Rostamnia课题组[14]就将三乙烯二胺(DABCO)与3-氯丙基三甲氧基硅烷反应所产生的双正电荷产物以共价键形式固定在SBA-15上, 并利用这一双正电荷的特性进一步与PdCl2络合, 成功制备了一种新型配位聚合物Pd@SBA-15ILDABCO (Scheme 5).与文献[12, 13]相比, 该催化剂用量更少, 仅为0.5 mol%; 对碘及溴代芳烃的催化活性更高, SMC反应产率均达97%~98%.尽管该催化剂对氯代芳烃没有催化活性, 但重复使用能力更加优秀, 连续使用9次后产率从97%仅降至93%, 基本保持原有催化活性.
图式 5
图式 5.
Pd@SBA-15/ILDABCO催化SMC反应
Scheme 5.
Pd@SBA-15/ILDABCO catalyzed SMC reactions
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另一方面, 利用多孔性载体的强吸附力固定催化剂也是制备负载型催化剂的方法之一, 由于这一类型载体负载量大, 催化剂分散度高, 因而能较大幅度地提高催化剂的催化性能.相较于“化学键联”法, 吸附法的牢固性较差, 因此催化剂的重复使用率相对较低.
2019年, López课题组[15]利用介孔型硅胶为载体吸附并包裹纳米钯(Pd NP), 制备了一种新型中空微球催化剂Pd-Cap (Scheme 6).研究表明, 该催化剂具有毒性小、水中稳定性好的突出优势, 尤其是在生理温度下(37 ℃)能顺利催化4-碘苯甲醛与2-噻吩硼酸的SMC反应, 产率达86%.区别于常规SMC反应所必需的碱性条件, 该反应是在PBS溶液(pH 7.2)中进行的, 这些独特的反应优势为生理环境下实施SMC反应制备药物提供了可能.但相比之下, 该催化剂用量大(10 mol%), 活性低、对溴和氯代芳烃没有催化活性, 底物的适用性及官能团耐受性需要进一步研究.该催化剂能否重复使用并未加报道.
图式 6
图式 6.
Pd-Cap催化SMC反应
Scheme 6.
Pd-Cap catalyzed SMC reactions
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Lee等[16]抛开常规载体, 以非定形结构的真黑素(eumelanin)为载体, 利用其对钯(Ⅱ)的强大吸附力制备了一种新型纳米催化剂Eum@PdNPs (Scheme 7).相较于Pd-Cap, 该催化剂在80 ℃下表现出强大的催化活性, 仅0.05 mol%用量就能顺利催化溴和氯代芳烃, SMC反应产率最高可达99%.研究同时表明, 当氯代芳烃连有推电子基及邻位基团时都不利于SMC反应进行.该催化剂的重复使用能力并无报道.
图式 7
图式 7.
Eum@Pd NPs催化SMC反应
Scheme 7.
Eum@Pd NPs catalyzed SMC reactions
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1.2
Pd-配合物催化剂
目前, 在水中进行非均相催化反应最为简单和直接的手段就是使用不溶于水的金属配合物作为催化剂.
2018年, Mösch-Zanetti课题组[17]就开发了新型双核钯配合物{PdCl(S-Phoz)}2和{PdI(S-Phoz)}2 (Scheme 8).这一系列催化剂对SMC反应表现出优异的催化活性:在90 ℃下, 仅0.01 mol%的{PdCl(S-PhOZ)}2或{PdI(S- PhOZ)}2就能顺利催化溴代芳烃, SMC产率均大于99%.但底物的适用性和官能团耐受性都比较差, 而且对氯代芳烃也不具备催化活性.这一类型催化剂能否循环使用也没有报道.
图式 8
图式 8.
{PdX(S-PhOZ)}2催化SMC反应
Scheme 8.
{PdX(S-PhOZ)}2 catalyzed SMC reactions
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Asadi课题组[18]则探索了一种以双亚胺为配体的纳米级钯配合物(Scheme 9).在80 ℃下该催化剂(0.2 mol%)不仅高效催化碘及溴代芳烃与苯硼酸的SMC反应(产率82%~96%); 而且还能顺利活化氯代芳烃(产率均大于70%), 官能团耐受性较好.此外, 催化剂可循环使用6次, 产率从95%降至90%, 催化活性略有降低.
图式 9
图式 9.
纳米级双亚胺钯配合物催化SMC反应
Scheme 9.
Nano tetraimine Pd complex catalyzed SMC reactions
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1.3
Pd-Fe磁性纳米催化剂
近年来, 利用磁性纳米催化剂进行非均相反应是科学家研究的新热点.在对SMC反应不断研究进程中, 涌现出许多将优异磁性功能纳米粒子(例如Fe4O3)与SMC催化剂相结合的新型催化剂.
2018年, Chatterjee等[19]将纳米级Fe3O4与PdCl2在高温下直接混合, 制备了一种新型磁性纳米催化剂Pd-γ-Fe2O3 (Scheme 10).在80 ℃及无配体参与下, 该催化剂顺利催化碘和溴代芳烃的SMC反应, 产率可达89%~98%, 且官能团耐受性好, 但对氯代芳烃没有催化活性.值得注意的是, 催化剂可通过磁性分离就能简单回收, 但在重复使用6次后产率从97%降至89%, 催化活性有较为明显的降低.
图式 10
图式 10.
Pd-γ-Fe2O3催化SMC反应
Scheme 10.
Pd-γ-Fe2O3 catalyzed SMC reactions
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Ghorbani-Choghamarani课题组[20]在2016年就另辟蹊径, 首先将纳米Fe3O4用硅胶包裹, 然后用“linker”化学键联钯(0)配合物, 成功制备了一种新型负载型纳米催化剂Pd-ATBA-MNPs (Scheme 11).与Pd-γ-Fe2O3相比, 该催化剂不仅用量少(0.66~0.82 mol%), 而且表现出更加优异的底物普适性:氯代芳烃及四苯硼钠同样有效, 且SMC反应产率最高可达99%.其另一显著优点是重复使用6次后催化活性仍高达95%, 其重复利用性能较传统的纳米钯催化剂有显著提升.
图式 11
图式 11.
Pd-ATBA-MNPs催化SMC反应
Scheme 11.
Pd-ATBA-MNPs catalyzed SMC reactions
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2018年, Naimi-Jamal课题组[21]则采用类似文献[20]的方法“化学键联”钯(Ⅱ)配合物, 制备了另一种新型的纳米催化剂Fe3O4@SiO2@GPTST@Pd (Scheme 12).相较于文献[20], 该催化剂用量较大(1.2 mmol%), 活性却相对较低, 且只能活化苯硼酸.尽管两个催化剂的配合物结构不同, 但二者却表现出相近的重复使用率, 重复使用6次后产率从98%降至95%.
图式 12
图式 12.
Fe3O4@SiO2@GPTST@Pd催化SMC反应
Scheme 12.
Fe3O4@SiO2@GPTST@Pd catalyzed SMC reactions
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1.4
Pd-Ru配合物催化剂
N-杂环卡宾(NHCs)是近年来被广泛研究报道的一类配体, 尤其是Pd-NHCs在SMC反应中表现出较高催化活性[22]. 2018年, Choudhury课题组[23]开发了一种新型的“三明治”结构配位聚合物Ru-CP-Pd (Scheme 13).尽管该双金属Ru/Pd/Ru催化剂以较高活性的Pd-NHC为结构中心, 但在SMC反应中并没有明显的催化优势.在90 ℃下, 0.1 mol%催化剂只能顺利活化碘及溴代芳烃(产率65%~98%), 而对氯代芳烃的活化能力则较差(产率仅23%).此外, 该催化剂在连续使用5次后催化活性下降较为明显, 产率仅为67%.
图式 13
图式 13.
Ru-CP-Pd催化SMC反应
Scheme 13.
Ru-CP-Pd catalyzed SMC reactions
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1.5
Pd-Cu-CeO纳米催化剂
2018年, Friedrich等[24]将Pd0.04Cu0.04Ce0.92O2-δ纳米合金作为SMC反应的催化剂(Scheme 14).这一催化剂(Pd/Cu/CeO-TPAB)的特殊点在于, Pd/Cu作为活性中心均匀分布在CeO晶格内, 形成统一的晶型结构, 从而增加催化活性.虽然该催化剂在用量较低的情况下(0.05 mol%)就能有效活化碘和溴代芳烃, 最高产率可达100%, 但对空间位阻较大的溴代芳烃活化能力差(产率48%).针对氯代芳烃而言, 即使增加了催化剂用量至0.23 mol%, 也只能活化连有两个NO2的氯苯.由于需要四丙基溴化铵(TPAB)参与, 这一反应实际上是类非均相反应, 催化剂的活性在第二次使用时已降至60%, 不具备重复使用性.
图式 14
图式 14.
Pd/Cu/CeO-TPAB催化SMC反应
Scheme 14.
Pd/Cu/CeO-TPAB catalyzed SMC reactions
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2.
均相催化SMC反应
尽管均相反应中的催化剂难以分离和重复使用, 但由于催化剂与反应底物处于同一相, 使反应底物易与活性中心接触, 具有高活性和高选择性的优点.正因为如此, 科学家一直以来都在不断探索更加高效的均相催化反应[25].尤其是近年来, 以水为溶剂的均相催化反应更是有机界的研究热点[26].
2.1
含有聚乙二醇(PEG)的Pd催化剂
PEG不仅热稳定性好、难挥发、无毒、易于回收和循环使用, 且能溶解多种有机物和金属配合物, 尤其具有良好的水溶性.目前, PEG作为绿色介质已经被成功应用到许多有机反应中[27], 例如Heck反应、SMC反应、氧化还原反应、加成反应和不对称aldo反应等.
2018年, 陈超等[28]利用PEG的这一典型特点, 将修饰的DSPE-PEG2000纳米颗粒与Pd-NHC共聚, 制备了一类具有两性特征的新型纳米催化剂Pd-NHC/DSPE2000 (Scheme 15).这一催化剂在60 ℃和四丁基溴化铵(TBAB)参与下表现出优异的催化活性:仅0.01~0.1 mol%用量就能高效活化溴和氯代芳烃(产率52%~99%), 同时, 三(4-溴苯基)胺与芳基硼酸也能顺利进行SMC反应(产率80%~93%), 且官能团耐受性好.值得注意的是尽管是均相反应, 但催化剂具有一定重复使用能力, 水相重复使用5次后产率从95%降至90%, 催化活性略有降低.
图式 15
图式 15.
Pd-NHC/DSPE2000催化SMC反应
Scheme 15.
Pd-NHC/DSPE2000 catalyzed SMC reactions
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同年, Strassner课题组[29]则制备了一种连接PEG基团的新型配合物Pd-NHC/PEG (Scheme 16).此催化剂的结构特点是采用大空间位阻的NHC配体, 进一步提升钯催化活性.因此, 在100 ℃下, 0.1 mol%催化剂对多种不活泼的氯芳烃有活化优势, 且不受空间位阻的影响, SMC反应产率可达48%~100%.然而, 由于PEG基团在配体分子中占比小, 因此催化剂的水溶性较差, 反应是在H2O/EtOH (V:V＝2:1)的混合溶剂中进行的.
图式 16
图式 16.
Pd-NHC/PEG催化SMC反应
Scheme 16.
Pd-NHC/PEG catalyzed SMC reactions
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2.2
含有β-CD的Pd催化剂
β-环糊精(β-CD)是由7个D-(+)-吡喃型葡萄糖组成的环状低聚物, 具有“内腔疏水、外侧亲水”的特点, 可与多种无机及有机客体化合物形成包合物.因而, β-CD这一特殊的结构特性使其在催化领域受到了极大的关注[30].
2016年, 杨睿课题组[31]采用直接功能化β-CD的方法, 即将氨基化的β-CD与Pd(OAc)2络合, 成功制备了一种新型催化剂DAPH-Pd-β-CD (Scheme 17).研究表明该催化剂具有两大特点:一方面, 在80 ℃反应温度下, 尽管对氯代芳烃没有催化活性, 但仅0.001 mol%的用量就能顺利催化碘和溴代芳烃的SMC反应, 产率可达65%~99%, 很少有催化剂用量如此少却能达到如此高的反应活性; 另一方面在重复使用能力上表现卓越, 水相中重复使用10次后其催化活性只降低了5%.
图式 17
图式 17.
DAPH-Pd-β-CD催化SMC反应
Scheme 17.
DAPH-Pd-β-CD catalyzed SMC reactions
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同年, Pitchumani课题组[32]以离子化的吡啶修饰β-CD并络合Pd(OAc)2, 制备了一种新型的催化剂Pd(Ⅱ)@Pyr/β-CD (Scheme 18).由于采用离子型吡啶盐作为配体, 进一步增大了该催化剂水溶性, 因而提高了催化活性.与DAPH-Pd-β-CD相比, 虽然用量相对较大(0.5 mol%), 但催化活性以及底物普适性更加优异, 不仅能活化溴代芳烃, 而且有效催化氯代芳烃(例如卤代芳烃、芳杂卤代烃以及脂肪族卤代烃), 产率可达72%~95%.此外, 该催化剂表现出与DAPH-Pd-β-CD接近的重复使用能力, 水相重复使用6次后催化剂活性没有明显降低.
图式 18
图式 18.
Pd(Ⅱ)@Pyr:β-CD催化SMC反应
Scheme 18.
Pd(Ⅱ)@Pyr:β-CD catalyzed SMC reactions
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2017年, 吴勇课题组[33]则独辟蹊径, 用“linker”将催化剂β-CD/Pd(OAc)2连接到氮化硼(BN)载体上, 制备了一种新型的负载型催化剂h-BN@β-CD@Pd(OAc)2 (Scheme 19).在70 ℃下, 该催化剂能高效催化溴代芳烃的SMC反应(产率可达79%~99%), 且官能团耐受性好, 但对氯代芳烃没有催化活性.其另一个明显的结构特征是BN载体在反应温度下溶于水, 但室温下却不溶于水.因此, 催化剂易于回收, 而且具有高度的稳定性和重复使用率, 连续使用9次后产率从99%仅降至97%, 基本保持原有的催化活性.此外, 作者使用该催化剂通过SMC反应成功制备了抗消炎药物, 并进行了克量级的SMC反应等方面的尝试, 同样收到很好的效果.因此, 该项研究为这一类型的催化剂在推广应用以及规模化生产上提供了可能.
图式 19
图式 19.
h-BN@β-CD@Pd(OAC)2催化SMC反应
Scheme 19.
h-BN@β-CD@Pd(OAC)2 catalyzed SMC reactions
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以上研究中, Pd(OAc)2与β-CD结合所形成的催化剂在水中催化SMC反应, 实际上兼具了均相催化反应“催化剂活性和选择性高”以及非均相催化反应“催化剂用量少、能重复使用”的优点, 尤其是文献[33], 更是具有“均相催化, 多相回收”的优势[22b], 大大缩小了均相与非均相反应之间的界限.
2.3
含有离子型配体的Pd催化剂
目前, 在水相中实现均相SMC催化反应最为直接的方法就是采用水溶性配体与钯络合, 形成水溶性催化剂.因此, 这一类型催化剂的研发也特别引人注目.相较于阴离子和阳离子配体而言, 两性离子型配体因自身是含有两种相反电荷的基团, 水溶性更优, 同时也增加了在水相中进行均相催化反应的可能性.
2016年, Das课题组[34]用SO3Na基团修饰2-羟基苯席夫碱配体, 同时与钯络合形成溶于水的新型四配位催化剂Pd-Salen配合物(Scheme 20).在室温下, 0.1 mol%催化剂顺利催化碘或溴代芳烃的SMC反应, 产率达62%~98%;可是, 当反应温度升高到100 ℃, 催化剂用量增大到1 mol%, 氯代芳烃的SMC产率依然较低, 使用十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为相转移催化剂后, 产率才得到较大程度的改善.值得注意的是, 该催化剂表现出较高的底物普适性以及官能团耐受性, 例如吡啶、噻吩以及嘧啶等结构的芳杂卤代烃或芳杂硼酸都能顺利地进行SMC反应.
图式 20
图式 20.
Pd-Salen配合物催化SMC反应
Scheme 20.
Pd-Salen complex catalyzed SMC reactions
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同年, 孙亚光课题组[35]则报道了一种新型的钯钴双金属配合物CoPd2(HBPDC)2Cl4(H2O)4 (Scheme 21).该催化剂具有突出的结构特点, 一方面, 双金属Pd/Co/Pd协同催化的同时, 以2, 2-联吡啶为配体有利于电子传递, 因此进一步提高SMC反应的催化活性; 另一方面, 配体上连有COOH基团, 在碱性K2CO3条件下为COOK盐, 因而催化剂在反应条件下具有良好的水溶性.这一离子型配体催化剂与DAPH-Pd-β-CD的催化能力接近, 仅0.001 mol%的用量就能顺利催化碘或溴代芳烃的SMC反应, 而且SMC产率可达67%~98%, 同样对氯代芳烃没有催化活性; 但遗憾的是, 该催化剂不具备重复使用能力.
图式 21
图式 21.
CoPd2(HBPDC)2Cl4(H2O)4催化SMC反应
Scheme 21.
CoPd2(HBPDC)2Cl4(H2O)4 catalyzed SMC reactions
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2018年, Kinfe课题组[36]通过PdCl2与具有螯形结构的SNS配体络合, 制备了一系列新型钯(Ⅱ)阳离子配合物钯螯形配合物(Scheme 22).在TBAB参与下, 0.5 mol% A, B, C和D都能顺利催化4-溴苯甲醚和苯硼酸的SMC反应, 产率可达91%~94%.其中, D催化剂体现出更为高效的催化活性, 无论溴代芳烃还是氯代芳烃都能高效活化, 产率可达77%~91%, 且官能团耐受性广.由于反应是在120 ℃下完成的, 需密封加压, 因此反应条件较为苛刻.虽然该催化剂表现出一定的重复使用能力, 但水相在使用3次后催化活性已有较为明显的降低.
图式 22
图式 22.
钯螯形配合物催化SMC反应
Scheme 22.
Pd(Ⅱ)-SNS pincer complex catalyzed SMC reactions
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膦配体是SMC反应早期就开始研究应用的钯催化剂配体, 具有与钯配位好、催化活性高的优点.相较于NHCs配体, 膦配体的催化性能更优.然而, 由于膦配体的毒性大于氮配体, 使得其在绿色化学领域的应用受到了一定的限制.尽管如此, 人们还是特别关注水溶性两性离子膦配体的研发.
Reddy课题组[37]开拓了两种新型的两性离子钯配合物Pd(HL1)(PPh3)Cl2和Pd(HL2)(PPh3)Cl2 (Scheme 23).其中, 作者较系统地研究了Pd(HL1)(PPh3)Cl2催化剂, 其结构特点是, 一方面, 两性离子配体结构增加了其水溶性, 有利于提高催化活性; 另一方面, 使用膦配体进一步提高催化能力.与文献[36]相比, 该催化剂不需要相转移催化剂的参与就能大幅度降低SMC的反应温度(70 ℃), 而且还大大扩展了底物的适用范围, 尤其是杂环溴代芳烃和苄基溴代烃都能与芳基及杂环芳基硼酸或氟硼盐进行C(sp2)—C(sp2)和C(sp3)—C(sp2)偶联, SMC产率可达65%~98%.但遗憾的是, 该催化剂对氯代芳烃没有催化活性.
图式 23
图式 23.
Pd(HL)(PPh3)Cl2催化SMC反应
Scheme 23.
Pd(HL)(PPh3)Cl2 catalyzed SMC reactions
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2017年, Canovese等[38]报道了一种新型的两性离子催化剂Pd-NHC/TPPTS (Scheme 24).其结构的显著特点就是集膦配体(TPPTS)和氮配体(NHC)于同一催化剂中.与Pd(HL)(PPh3)Cl2相比, 尽管该催化剂也是两性离子结构, 同时SO3Na基团进一步增加了催化剂的水溶性, 但还需在TBAB的参与下完成反应.在最佳反应温度80 ℃下, 0.1 mol%催化剂对溴代芳烃催化活性高, SMC产率可达95%~98%, 但官能团的耐受能力有限.同样, 该催化剂对氯代芳烃没有催化活性.
图式 24
图式 24.
Pd-NHC/TPPTS催化SMC反应
Scheme 24.
Pd-NHC/TPPTS catalyzed SMC reactions
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同年, Lee课题组[39]则以连有咪唑鎓盐的碳供体与三环己基膦(PCy3)为配体制备了一种新型的两性离子配合物Pd-PCy3/imidazolium (Scheme 25).该催化剂在室温下水溶性差, 却在反应温度80 ℃时具有很好的水溶性.相较于Pd-NHC/TPPTS, 尽管该催化剂用量较大(2 mol%), 但在顺利活化氯代芳烃上优势明显, SMC产率可达62%~100%, 只是对空间位阻较大的底物催化活性较弱.值得注意的是, 反应需在1 g用量的TBAB参与下才能进行.一方面TBAB是相转移催化剂, 另一方面又是催化剂在水中的稳定剂, 不仅大幅度改善催化活性, 同时又提升了催化剂的重复使用率.因此, 水相在连续使用9次后依然能保持原有催化活性.
图式 25
图式 25.
Pd-PCy3/imidazolium催化SMC反应
Scheme 25.
Pd-PCy3/imidazolium catalyzed SMC reactions
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2016年, 段新红等[40]报道了一种新型两性离子型膦配体(Scheme 26).在室温下, 这一配体与PdCl2原位络合形成稳定的六元环结构, 并表现出优异的催化活性, 0.15 mol%用量就能高效催化碘或溴代芳烃的SMC反应, 底物普适性广, 官能团耐受性强, 对空间位阻不敏感, 底物间芳基-芳基、芳基-杂芳基、杂芳基-杂芳基偶联都能顺利进行, 产率可达76%~93%.尽管反应条件温和, 但对氯代芳烃没有催化活性.此外, 还利用此催化剂通过“一锅法”对2, 5-二溴吡啶连续进行Ph- B(OH)2和4-CH3OC6H4B(OH)2的SMC反应, 总产率达61%, 表明该催化剂具有很好的区域选择性.
图式 26
图式 26.
新型两性膦配体Pd配合物催化SMC反应
Scheme 26.
Pd complex with a zwitterionic phosphine ligand catalyzed SMC reactions
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随后, 段新红课题组[41]又报道了采用“一步法”实现两个不同溴代芳烃的硼化/SMC反应的研究(Scheme 27).这一反应的突出优势是采用一个催化剂同时实现硼化和SMC两个钯催化反应, 是步骤简约的反应; 使用2 mol%催化剂、等物质的量溴代芳烃及廉价B2(OH)4, 又是原子经济的反应.研究表明, 在100 ℃反应温度下, 水溶性Na2PdCl4/PCy3HBF4首先活化的是相对富电子的溴代芳烃, 并与B2(OH)4原位生成芳基硼酸, 与此同时催化另一个相对缺电子的卤代芳烃并进行SMC反应.值得注意的是, 两个溴代烃在反应过程中不产生自身偶联副产物, 而且底物适用性广, 官能团耐受性强, 底物间芳基-芳基、芳基-杂芳基、杂芳基-杂芳基偶联都能顺利进行.此外, 该方法在2, 5-二溴吡啶的单芳基化以及3, 5-二溴吡啶的连续芳基化时都表现出优秀的区域选择性, 表明其在制备复杂联苯类化合物上具有优势.
图式 27
图式 27.
一步法实现两个不同溴代芳烃的硼化/SMC反应
Scheme 27.
One-step borylation/SMC of two distinct arylbromides
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2.4
非离子型表面活性剂参与的均相反应
非离子表面活性剂在水中和有机溶剂中都有较好的溶解性, 且不易电离, 稳定性好, 尤其是在室温下能与一定比例的金属催化剂在水中形成纳米胶束, 大大促进了催化剂进行均相反应的速度与选择性, 因此, 近年来受到科学家的关注和青睐.
1996年, Saito等[42]首次报道了(dppf)NiCl2/BuLi体系在1, 4-二氧六环溶剂中高效催化氯代芳烃与苯硼酸的SMC反应, 但自此后该体系在水介质中催化SMC的研究一直没有突破性进展. 2015年, Lipshutz课题组[43]发现, 非离子表面活性剂TPGS-750-M与(dippf)NiCl2或(dppf)NiCl2在水中能形成纳米胶束催化剂(Scheme 28).与文献[42]对比发现, 这两种新型镍纳米胶束催化剂用量(1~3 mol%)是文献[42]中的近十分之一, 但催化活性却大大提高了, 不仅能在接近室温下(45 ℃)进行SMC反应, 同时大大扩展了底物的适用范围, 例如卤代芳烃(Cl、Br和I)及磺酸芳基酯都能顺利进行SMC反应; 硼化试剂除ArB(OH)2外, ArBpin和ArBMIDA同样有效, 底物间芳基-芳基、芳基-杂芳基、杂芳基-杂芳基偶联都能顺利进行(产率72%~96%), 且官能团耐受性好.另一点值得关注的是:由于这两种镍纳米胶束催化剂在水中具有很好稳定性, 因此, 水相回收并重复使用6次后依然能保持原有的催化活性.
图式 28
图式 28.
NiCl2/TPGS-750-M催化SMC反应
Scheme 28.
NiCl2/TPGS-750-M catalyzed SMC reactions
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2014年, Giri等[44]使用CuI/2-P(t-Bu)2PhNMe2催化剂在DMF/1, 4-二氧六环混合溶剂中进行SMC反应.由于存在催化活性弱(只能催化碘代芳烃)及难回收等缺陷, 因此, 人们对铜催化体系进行SMC的研究一直较少[45]. 2016年, Lipshutz课题组[46]将0.02% Pd(OAc)2与Cu(OTf)2/2-P(t-Bu)2PhNMe2组合, 制备了一种新型的纳米合金(Cu/ppmPd NPs), 并探索其与TPGS-750-M在水中形成的纳米胶束对SMC反应的影响(Scheme 29).与文献[44]对比发现, 这一催化体系具有明显优势, 如反应温度显著降低、反应时间明显缩短, 但遗憾的是催化能力依然止步于碘代芳烃, 而且底物的适用性与官能团的耐受性并没有太大的改善.此外, 这一纳米胶束催化剂表现出类似于文献[43]的重复使用能力, 水相回收并重复使用6次后产率从92%降到91%, 基本保持原有的催化活性.
图式 29
图式 29.
Cu/ppmPd NPs/TPGS-750-M催化SMC反应
Scheme 29.
Cu/ppmPd NPs/TPGS-750-M catalyzed SMC reactions
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2018年, Lipshutz课题组[47]继续探索TPGS-750-M与另一种钯催化剂Pd(EvanPhos)2在水中形成纳米胶束并催化SMC反应(Scheme 30).将Pd(EvanPhos)2在有机溶剂中进行SMC反应与这一纳米胶束对比发现, 胶束催化剂用量更少, 反应速度更快, 产率更高, 而且碘、溴及氯代芳烃都能顺利进行SMC反应.与文献[43]类似, 该反应底物普适性广, 官能团耐受性强, 尤其是仅0.05 mol%用量催化剂就能成功制备安塞曲匹(Anacetrapib)药物的中间体, 产率为91%.遗憾的是, 这一纳米胶束重复使用能力差, 重复使用2次后催化活性已从93%降至90%.
图式 30
图式 30.
Pd(EvanPhos)2/TPGS-750-M催化SMC反应
Scheme 30.
Pd(EvanPhos)2/TPGS-750-M catalyzed SMC reactions
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2017年, Patel课题组[48]将表面活性剂Triton X-100与Pd(OAc)2/rac-BI-DIME在水中形成一种新型纳米胶束催化剂, 并对此进行SMC反应的研究(Scheme 31).与文献[47]相比, 在70 ℃下该催化剂只能活化溴代芳烃, 但用量较少、底物普适性更广; 并能顺利实现底物间芳基-芳基、芳基-杂芳基、杂芳基-杂芳基偶联, 产率可达84%~98%, 官能团耐受性强.研究还发现, 以质量分数为5.0×10－4的催化剂与质量分数为1% Triton X-100在水中成功制备了50克量级的手性药物分子11-beta-HSD-1 Inhibitor, 产率为97%.这一规模化的合成无疑为推广该类催化体系进行工业生产提供了前景.遗憾的是, 作者并没有对该催化剂重复使用能力进行研究.
图式 31
图式 31.
Pd(OAc)2/rac-BI-DIME/Triton X-100催化SMC反应
Scheme 31.
Pd(OAc)2/rac-BI-DIME/Triton X-100 catalyzed SMC reactions
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Beverina课题组[49]报道了另一种广泛使用的表面活性剂Kolliphor-EL与PdCl2(dtbpf)在水中形成纳米胶束催化剂(Scheme 32).对比研究中发现, Kolliphor-EL的氧气敏感度远低于TPGS-750-M及Triton X-100, 因此, 在空气环境下由Kolliphor-EL形成的钯纳米胶束粒子表现出更高的SMC产率.与PdCl2(dtbpf)在DMF中的SMC反应[50]相比, 该纳米胶束在水中的反应条件更温和, 反应速度更快, 并对溴代芳烃及二溴代芳烃都具有高效的催化活性.作者正是利用该催化体系的氧敏感度低及在室温下高效催化SMC反应的独特优势, 制备了多种富有挑战性的半导体材料, 并收到很好的效果.然而, 该体系在重复使用2次后产率从90%降至70%, 不具备重复使用能力.
图式 32
图式 32.
(dtbpf) PdCl2/Kolliphor-EL催化SMC反应
Scheme 32.
(dtbpf)PdCl2/Kolliphor-EL catalyzed SMC reactions
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2.5
其它类型的均相反应
2017年, Schmitzer课题组[51]探索了Pd(OAc)2/二甲双胍盐酸盐(metformin•HCl)催化的SMC反应(Scheme 33).研究表明, 在100 ℃下, Pd(OAc)2与二甲双胍原位生成一种新型钯配合物, 0.25 mol%用量就能顺利催化溴代芳烃, 但对氯代芳烃没有催化作用.
图式 33
图式 33.
Pd(OAC)2/metformin•HCl催化SMC反应
Scheme 33.
Pd(OAC)2/metformin•HCl catalyzed SMC reactions
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Lee课题组[52]则独辟蹊径, 将富含赖氨酸的多肽(YC7)制备成为α-螺旋次生肽结构, 此结构在Pd2+参与下能均匀自聚成含有桥连结构的球状纳米二维肽YC7@Pd2+ (Scheme 34).研究发现, 在80 ℃下, 该催化剂自动解聚成溶于水的纳米钯-肽配合物, 并顺利地催化碘代芳烃与苯硼酸的SMC反应, 但对溴代和氯代芳烃没有催化作用; 当体系温度回到室温时, 催化剂则又重新自聚为原来的结构, 给“多相回收催化剂”带来了便利, 但对于回收的催化剂能否再利用没有进一步的研究和报道.
图式 34
图式 34.
YC7@Pd2+催化SMC反应
Scheme 34.
YC7@Pd2+ catalyzed SMC reactions
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3.
总结与展望
自从铃木-宫浦偶联反应问世以来, 人们就对该反应进行了坚持不懈的研究和探索, 尤其是近二十年以来, 以绿色溶剂水为介质的铃木-宫浦偶联反应的研究已取得了突破性进展, 主要针对活泼卤代烃如碘代烃、溴代烃及不活泼氯代烃等亲电试剂与芳基硼酸、芳基频哪醇酯及芳基硼酸盐等亲核试剂的偶联反应进行了大量的研究, 探索出不少能在水溶剂中实现铃木-宫浦偶联反应的高效、高选择性非均相或均相催化体系.
尽管以水为溶剂的铃木-宫浦偶联反应目前已取得了丰硕成果, 但同时也面临着许多挑战.如何实现绿色化及工业化氯代芳烃在水相中的铃木-宫浦偶联反应是目前的难题之一.开发廉价的Ni, Cu和Fe等来代替Pd催化剂更是该反应面临的一大挑战.
总之, 迎接挑战, 发掘更加绿色廉价的可回收均相催化剂和能低成本大规模生产的载体来逐步消除均相与非均相催化剂之间的界限是铃木-宫浦偶联反应的发展方向, 对绿色有机化学的发展和工业化生产都具有深远意义.